Thụ thể gdnf là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan
Thụ thể GDNF là hệ thống thụ thể gồm GFRα và RET tyrosine kinase, giúp tiếp nhận và truyền tín hiệu từ các yếu tố dinh dưỡng thần kinh GDNF. Cơ chế này điều hòa sự sống còn, biệt hóa tế bào thần kinh và tế bào sinh dục, đóng vai trò quan trọng trong phát triển thần kinh và bệnh lý ung thư.
Định nghĩa thụ thể GDNF
Thụ thể GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor receptor) là tập hợp các protein xuyên màng hoặc gắn màng có khả năng liên kết đặc hiệu với các ligand thuộc họ GDNF, một nhóm yếu tố dinh dưỡng thần kinh. GDNF đóng vai trò quan trọng trong phát triển, biệt hóa, sống còn và hồi phục của nhiều loại tế bào thần kinh trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên.
Thụ thể GDNF hoạt động theo mô hình phối hợp: các ligand GDNF đầu tiên liên kết với một thụ thể không xuyên màng thuộc họ GFRα (GDNF family receptor alpha), sau đó phức hợp này tương tác với RET (Rearranged during Transfection) – một protein xuyên màng có hoạt tính tyrosine kinase. Phối hợp này tạo ra hệ thống truyền tín hiệu nội bào mạnh mẽ.
RET là một proto-oncogene, được mã hóa bởi gene RET trên nhiễm sắc thể 10 (10q11.21). RET giữ vai trò trung tâm trong nhiều con đường truyền tín hiệu sinh tồn tế bào thần kinh, tăng sinh và phát triển mô. Đột biến RET liên quan trực tiếp đến một số bệnh lý thần kinh và ung thư.
Các loại thụ thể GDNF và cơ chế hoạt động
Hệ thống thụ thể GDNF bao gồm:
- GFRα1: liên kết đặc hiệu với ligand GDNF
- GFRα2: liên kết với neurturin
- GFRα3: liên kết với artemin
- GFRα4: liên kết với persephin
Các thụ thể GFRα là protein gắn màng qua neo GPI (glycosylphosphatidylinositol), không có chức năng truyền tín hiệu nội bào độc lập. Sau khi liên kết với ligand tương ứng, GFRα tương tác với RET để tạo thành phức hợp hoạt hóa. Khi RET được phosphoryl hóa, nó kích hoạt một loạt các con đường tín hiệu như:
- : điều hòa sống còn tế bào
- : kiểm soát biệt hóa và tăng trưởng
- \text{PLC\gamma}: điều hòa calcium nội bào
Sự hoạt hóa RET đòi hỏi cả hai thành phần GFRα và ligand phải hiện diện đồng thời, tạo ra tính chọn lọc và định vị chính xác trong truyền tín hiệu sinh học. Cơ chế này giúp điều phối sự phát triển tế bào thần kinh trong môi trường vi mô cụ thể.
Biểu hiện và phân bố của thụ thể GDNF
Các thành phần của hệ thống thụ thể GDNF có sự phân bố không đồng đều trong các mô. GFRα1 và RET được biểu hiện mạnh trong hệ thần kinh trung ương, đặc biệt ở các vùng như substantia nigra (chứa tế bào thần kinh dopaminergic), đồi thị, tủy sống và các hạch cảm giác.
Trong hệ thần kinh ngoại biên, RET và GFRα còn xuất hiện trong hệ thần kinh ruột (enteric nervous system), nơi chúng điều khiển sự phát triển và tổ chức của mạng lưới thần kinh nội tại ruột. Ngoài ra, các mô ngoài thần kinh cũng biểu hiện thụ thể GDNF như:
- Biểu mô ống sinh tinh ở tinh hoàn
- Biểu mô thận và tuyến giáp
- Gan, tuyến nước bọt và phổi
Biểu hiện RET đặc hiệu về mặt thời gian và không gian, ví dụ trong phát triển phôi thai, RET kiểm soát quá trình hình thành hệ thần kinh ruột và ống dẫn niệu. Sự điều hòa sai lệch có thể dẫn đến dị tật phát triển như bệnh Hirschsprung hoặc bất thường thận.
Vai trò sinh lý trong hệ thần kinh
GDNF và thụ thể của nó giữ vai trò thiết yếu trong việc duy trì và phát triển các quần thể tế bào thần kinh đặc biệt. Nổi bật nhất là tác dụng lên các neuron dopaminergic ở vùng chất đen (substantia nigra), nơi có liên quan mật thiết đến bệnh Parkinson. Mất tín hiệu GDNF–RET dẫn đến thoái hóa nghiêm trọng các neuron này trong mô hình chuột knock-out.
Sau tổn thương tủy sống hoặc dây thần kinh ngoại biên, biểu hiện GDNF tăng lên tại vị trí tổn thương như một cơ chế phản ứng, thúc đẩy tái tạo sợi trục (axon regeneration). GDNF cũng cải thiện chức năng synapse và tăng cường dẫn truyền thần kinh trong quá trình hồi phục.
Bên cạnh vai trò duy trì sự sống còn, tín hiệu GDNF–RET còn giúp duy trì trạng thái không biệt hóa của một số quần thể tế bào gốc thần kinh. Điều này mở ra khả năng ứng dụng GDNF trong nuôi cấy tế bào gốc thần kinh và điều trị các bệnh lý thoái hóa thần kinh.
Tác động lên hệ niệu sinh dục và biệt hóa sinh dục
Trong hệ sinh dục nam, GDNF có vai trò bảo tồn và duy trì khả năng tự tái tạo của tế bào gốc tinh hoàn (spermatogonial stem cells – SSCs). GFRα1 được biểu hiện đặc hiệu ở bề mặt SSCs và hoạt động như một điểm tiếp nhận tín hiệu vi môi trường từ tế bào Sertoli. Khi GDNF liên kết với GFRα1, nó kích hoạt RET và điều phối các con đường như và , giúp duy trì tế bào SSC ở trạng thái chưa biệt hóa.
Các thí nghiệm trên chuột loại bỏ gene GDNF hoặc RET tại SSCs dẫn đến mất khả năng sinh tinh hoàn toàn, khẳng định vai trò không thể thiếu của trục tín hiệu này. Ngoài ra, GDNF còn được ghi nhận trong ống sinh tinh của người, chuột và khỉ, cho thấy tính bảo tồn tiến hóa cao của chức năng này.
Ở nữ giới, vai trò của GDNF–RET ít được hiểu rõ hơn, nhưng có bằng chứng cho thấy nó ảnh hưởng đến phát triển tế bào hạt (granulosa cells) và mô hình hóa buồng trứng trong giai đoạn phôi thai.
Liên quan đến bệnh lý thần kinh
GDNF có vai trò tiềm năng trong điều trị bệnh Parkinson – một rối loạn thoái hóa hệ thần kinh đặc trưng bởi mất tế bào thần kinh dopaminergic. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tiêm GDNF vào thể vân (striatum) cải thiện chức năng vận động, tăng mật độ synapse và làm chậm tiến triển bệnh.
Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng GDNF ở người vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số nghiên cứu (như PMID: 30592457) cho thấy kết quả khả quan khi truyền GDNF qua catheter vào não thất. Tuy nhiên, biến thiên đáp ứng và rào cản kỹ thuật khiến GDNF chưa được áp dụng rộng rãi.
GDNF cũng có liên quan đến các bệnh lý thần kinh khác như ALS (xơ cứng teo cơ cột bên), chấn thương tủy sống và viêm đa rễ dây thần kinh. RET đóng vai trò như một trục tín hiệu bảo vệ chống lại độc tính tế bào thần kinh qua trung gian glutamate.
Ứng dụng trong nghiên cứu và liệu pháp gen
Trong nghiên cứu tế bào gốc, GDNF là yếu tố quan trọng trong môi trường nuôi cấy SSCs. Nhiều giao thức nuôi cấy thành công của SSCs người và động vật phụ thuộc vào GDNF để duy trì khả năng tự tái tạo và tiềm năng biệt hóa.
RET, với vai trò là tyrosine kinase receptor, là mục tiêu nghiên cứu lý tưởng trong sinh học phân tử và ung thư học. Việc sử dụng vector lentivirus mang gene RET đã được áp dụng trong các mô hình chuột để tăng biểu hiện tín hiệu thần kinh và cải thiện khả năng tái tạo sau tổn thương.
Ngoài ra, các chất chủ vận chọn lọc RET (RET agonists) đang được phát triển với mục tiêu kích hoạt chọn lọc các con đường sống còn tế bào mà không gây tác dụng phụ hệ thống.
Thụ thể GDNF trong ung thư
RET là một proto-oncogene quan trọng, và khi bị đột biến hoặc hợp nhất gene (fusion), nó dẫn đến sự hoạt hóa liên tục không phụ thuộc ligand. Các đột biến này là cơ sở sinh bệnh của nhiều loại ung thư.
| Loại ung thư | Biến đổi RET phổ biến | Tỷ lệ gặp (%) |
|---|---|---|
| Ung thư tuyến giáp thể tủy (MTC) | RET point mutation (MEN2A, MEN2B) | ~95% |
| Ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC) | RET/PTC fusion | 10–20% |
| Ung thư phổi không tế bào nhỏ | KIF5B–RET fusion | 1–2% |
| Ung thư đại trực tràng | NTRK–RET fusion (hiếm) | <1% |
Sự xuất hiện của các thuốc ức chế RET chọn lọc như Selpercatinib và Pralsetinib đã mở ra hướng điều trị cá thể hóa cho bệnh nhân có biến đổi RET. Các thuốc này đã được FDA phê duyệt cho ung thư tuyến giáp và phổi có RET fusion với kết quả lâm sàng khả quan.
Chi tiết tại: Nature – RET kinase inhibitors
Tài liệu tham khảo
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề thụ thể gdnf:
- 1